人的肠道内寄居着多种微生物，他们统称为肠道菌群。研究表明，肠道菌群失衡会导致多种人体疾病，包括糖尿病、肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。

那么肠菌是怎么对人产生影响的呢？答案是肠菌产生的代谢物（1, 2）。百趣代谢组学文献分享，用发表在Cell上的一篇文章给大家分享如何发现肠菌代谢物，以及肠菌代谢物功能研究。

摘要

代谢紊乱如肥胖、糖尿病和心血管疾病与肠道微生物的结构和功能密切相关。有研究报道，肠道细菌可以将芳香族氨基酸代谢成生物活性物质。代谢组学文献分享，然而，这些代谢物如何影响疾病的机制研究还很少。该研究证明丙酸咪唑（Imidazole Propionate, ImP）是一种肠道微生物产生的氨基酸代谢产物，并可以通过mTORC1信号损害胰岛素信号转导。

研究思路

1. 通过非靶向代谢组学分析2型糖尿病患者组（T2D）与对照组的代谢谱，发现差异代谢物；

2. 通过小鼠实验（无菌小鼠与常规小鼠比较），证明差异代谢物ImP与肠道菌有关；

3.  靶向代谢组学验证ImP在T2D病人中的水平，进一步确定ImP与T2D的相关性；

4. 宏基因组学测序结合生信分析，确定产生ImP的肠道微生物；

5. 分子生物学实验研究ImP影响T2D的分子机制。

研究结果

1. T2D患者血浆中升高的ImP是由肠道菌代谢产生的

通过非靶向代谢组学发现T2D患者血浆中四种显著差异的氨基酸衍生物：硫酸多巴胺、谷氨酸盐、丙酸咪唑和N-乙酰腐胺。并通过比较无菌小鼠与普通小鼠，以及通过抗生素杀菌实验证明，ImP与肠菌具有相关性。

图1. (A)抗生素杀菌处理后，ImP水平降低；(B)有菌小鼠(CONVR) ImP含量高于无菌小鼠 (GF)；(C)体外模拟肠道环境中培养T2D患者肠道菌群，在增加底物histidine的条件下，ImP水平显著增加。

2. 靶向代谢组学证明，T2D患者具有更高的ImP水平。

图2. T2D患者中，ImP水平显著升高。

3. 宏基因组测序结合生物信息分析，鉴定T2D患者产生ImP的肠道菌

图3. (A)肠道菌Urocanate reductase (urdA)将Urocanate代谢产生ImP；(B) 基于FAD结合结构域对UrdAs进行了大规模分析，发现当FAD结构域中373位是酪氨酸（Y）、甲硫氨酸（M）的UrdAs是具有催化尿氨酸转变成ImP的真正的UrdAs; (C) 宏基因组测序从T2D患者中鉴定出42种具有真正UrdA活性的菌株，其中28种（67％）在T2D组中高表达。

4. ImP功能与作用机制研究

图4. ImP通过调节p38活性，使p62磷酸化，进一步激活mTORC1信号通路。激活的mTORC1一方面通过磷酸化抑制胰岛素受体底物IRS的活性，另一方面通过蛋白酶体降解IRS，进而损害胰岛素信号。

总结与讨论

代谢组学文献分享，该研究鉴定出一种肠菌特异的代谢物——ImP，并证明了其在T2D中的作用及相关的分子机制。该研究对T2D的干预治疗提供的新的思路，同时也开辟了肠道菌代谢物功能研究的新篇章。

思考——肠菌功能研究得新思路

代谢组学文献分享，对肠道微生物的研究多集中在寻找疾病相关的肠道微生物，但是肠道菌对人体的影响多是通过其特有的代谢物来实现的。因此，单独发现疾病相关的肠道微生物既不能满足临床诊断治疗的需求，也不能满足对人们日常的饮食指导。寻找肠道菌特异的代谢物，并对其功能进行研究已经显得越来越重要，对肠菌代谢物的研究将必然成为下一个科研热点。

BIOTREE肠道菌群代谢组学助力肠菌功能研究

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参考文献

1）Wen-Ting Xu, et al. The crosstalk between gut microbiota and obesity and related metabolic disorders. Future Microbiology. 2016 ,11 (6), 825-836. 

2）Shijuan Yan,et al. Metabolomics in gut microbiota: applications and challenges. Sci. Bull. 2016, 61 (15), 1151-1153.

3）Ara Koh, et al., Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. 2018, Cell 175, 1–15.